Orochimaru gehört zusammen mit Jiraiya und Tsunade zu den drei legendären Schülern des dritten Hokages. Er beschloss allerdings auf die böse Seite zu wechseln und mit Menschen zu experementieren um ewiges Leben zu erhalten, da er es schaffen wollte alle Jutsus die existieren zu beherrschen.

Später trainiert er Sasuke, damit sein nächster Körper möglichst stark ist.Zwar wollte er sofort Sasukes Körper, allerdings musste er durch die schweren Verletzungen im Kampf gegen den dritten Hokage, schon vorzeitig den Körper wechseln und muss aus diesem grund erst drei weitere Jahre warten bis er wieder in einen neuen Körper kann.Er suchte sich Sasuke als Körper aus, da dieser dem Ushiha-Clan angehört und damit auch das Sharingan beherrscht, welches er beherrschen möchte um schneller Jutsus zu erlernen.

Zu Beginn hatte der dritte Hokage sehr große Hoffnungen in Orochimaru gesteckt, da dieser der talentierteste der drei war, so hoffte er das Orochimaru sein Nachfolger als Hokage werden sollte, allerdings erkannte er später, dass dieser nur nach Macht aus war und konnte ihn auch nciht mehr bekehren, allerdings brachte er es auch nicht übers herz ihn umzubringen.

Für eine kurze Zeit gehörte er auch der Akatsuki an, in der er der Partner von Sasori war. Er machte die Extrahierung der geschwänzten Bestien wesentlich schneller, da er eventuell der Schöpfer der Extrahierung-Technik ist.